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Chantal Pichon dans son bureau du Centre de Biophysique Moléculaire à Orléans.

Chantal Pichon, héraut de l'ARN messager

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Chercheuse au Centre de Biophysique Moléculaire du CNRS à Orléans, Chantal Pichon travaille sur l'ARN messager comme stratégie thérapeutique depuis quinze ans. Des recherches qui bénéficient d'un regain d'intérêt à l'occasion de la pandémie de Covid-19.

Chantal Pichon dans son bureau du Centre de Biophysique Moléculaire à Orléans.
Chantal Pichon dans son bureau du Centre de Biophysique Moléculaire à Orléans. Crédits : Julie Pacaud - Radio France

En cette fin d'année universitaire, les journées de Chantal Pichon sont chronométrées. Cette chercheuse, professeure à l'université d'Orléans de biologie moléculaire et cellulaire est aussi coordinatrice d’une équipe composée d’une vingtaine de chercheurs au Centre de Biophysique Moléculaire, au CNRS, où elle est aussi chef du groupe "Thérapies innovantes et nano-médecine". Il lui faut donc conjuguer entre ses projets de recherche, ses publications scientifiques, les thèses de ses élèves à diriger mais aussi les sollicitations médiatiques qui se multiplient. Car Chantal Pichon fait partie de la poignée de chercheurs travaillant sur l'ARN messager en France, du nom de cette copie de nos gènes contenue dans le noyau de nos cellules. Une molécule découverte en 1961 par deux chercheurs français de l'Institut Pasteur, Jacques Monod et François Jacob, découverte qui leur valu le Prix Nobel. Dans leur sillage, plusieurs chercheurs s'inspirent alors de leur travaux pour les approfondir et tenter de mettre au point les premiers vaccins à base d'ARN messager. C'est le cas en France de Chantal Pichon, qui se penche dès 2005 sur ce procédé thérapeutique aux côtés de Patrick Midoux, alors directeur de recherche Inserm au Centre de Biophysique Moléculaire. "Il faut savoir qu'à cette époque, très peu de gens ont cru à l'exploitation de cet ARN messager", explique-t-elle. 

C'est une molécule qui fait l'intermédiaire entre le gène et la protéine, et c'est une molécule instable et dont l'effet est transitoire. C'était alors impensable de l'exploiter et donc assez difficile d'avoir des financements à cette époque car nous n'étions pas pris au sérieux.

Patrick Midoux devant l'un des posters représentant leurs travaux de 2011 sur l'ARN messager.
Patrick Midoux devant l'un des posters représentant leurs travaux de 2011 sur l'ARN messager. Crédits : Julie Pacaud - Radio France

Un procédé innovant peu reconnu au sein de la communauté scientifique

"Mais on était pas seuls !" se souvient la chercheuse, "même aux États-Unis, même Katalin Karikó, l'une des papesses de l'ARN messager, avait aussi beaucoup de mal à avoir des financements." Il a donc fallu attendre que les travaux des chercheurs en ARN messager rentrent en interaction avec l'immunologie. "Ce qui nous a permis de proposer à la fois une stratégie à base d'ARN messager qui permet d'avoir de l'ARN messager stable mais aussi de la délivrance efficace," détaille Chantal Pichon. Dans leurs recherches sur la mise au point de vecteurs, c'est-à-dire de transporteurs de médicaments, Chantal Pichon et Patrick Midoux travaillent d'abord sur les acides nucléiques, avant  d'étudier l'utilisation de l'ARN messager dans la vaccination anti-tumorale dans les années 2004/2005.

Schéma réalisé par Chantal Pichon représentant la transformation de l'ARN messager en protéine.
Schéma réalisé par Chantal Pichon représentant la transformation de l'ARN messager en protéine. Crédits : Julie Pacaud - Radio France

En effet, "le premier intérêt de l'ARN messager c'est la vaccination, rappelle Patrick Midoux, car c'est un effet transitoire et la vaccination ne nécessite pas d'effet prolongé." Durant cette période, les deux chercheurs ont donc mis au point des systèmes des formulation permettant de transporter l'ARN messager dans des vaccins contre le mélanome ou les cancers ORL. "On est arrivé à une formulation efficace permettant d'envoyer directement l'ARN messager grâce à ce vecteur dans les cellules qui vont susciter la réponse immunitaire," explique-t-il. Durant la même période, d'autres équipes de chercheurs ont également initié des vaccins à ARN contre les virus. "Donc quand le Covid-19 est arrivé, tout était prêt pour produire un vaccin, c'est pour cela que ça a été très rapide," relate Patrick Midoux. "On était au bon moment pour répondre à la question, il ne manquait plus que le passage à l'industrie." Mais avant l'industrie, il faut d'abord les financements.

80% des demandes de financement rejetées

Or, depuis 2005 et le début de leurs travaux sur l'ARN messager, "80% des demandes de financement déposées n'ont pas marché" rappelle Chantal Pichon. "Le seul moment où on a pu aller plus loin dans nos projets de recherches c'est quand j'ai déposé un projet européen avec un collègue en 2014, sur une vaccination universelle contre la grippe.

Parallèlement, à l'étranger, dès 2009, des essais cliniques sont menés sur les vaccinations anti-tumorales. "Moderna, BioNTech, CureVac : tous ces collègues là ont mis en place des essais cliniques. Alors que nous, nous n'avons pas de vaccin anti-tumoral en phase 3," déplore Chantal Pichon. "Car il faut savoir que cela coûte excessivement cher", explique-t-elle. "Ce n'est pas de l'ARN messager que l'on sort d'une cellule, c'est de l'ARN messager synthétique," renchérit Patrick Midoux. "Cela nécessite donc une technologie qui a mis du temps à se mettre en place et qui a un coût," détaille-t-il. 

"Or en France nous n'avons pas de fonds d'investissement qui croient suffisamment à un concept pour apporter le financement," explique Chantal Pichon. "Aux États-Unis par exemple, c'est une force. Les biotech pullulent car des investisseurs croient à des nouvelles technologiques, à des nouveaux bio-procédés. Mais en France, pour monter une biotech il faut presque déjà démontrer que ça guérit !" Une culture du risque peu répandue dans l'hexagone et qui explique notamment le retard pris notamment dans la fabrication de vaccins à ARNm, même si Chantal Pichon se montre optimiste, "J'espère vraiment que ça va changer."

Parmi la poignée de chercheurs français sur l'ARN messager, certains ont fait ainsi le choix de partir à l'étranger, à l'image de Steve Pascolo qui a rejoint l'Allemagne pour monter CureVac ou de Stéphane Bancel, fondateur de Moderna aux États-Unis. Mais Chantal Pichon a tenu à rester en France : "C'est un choix personnel, explique-t-elle. Je suis enseignante-chercheuse, ce qui m'importe le plus c'est de former mes étudiants, aussi bien au sein de l'université qu'au sein de mon laboratoire. Il y a quand même cette satisfaction-là." Et même si la France apparaît aujourd'hui à la traîne face aux États-Unis ou à l'Allemagne, "l'Etat fait actuellement un effort" tient à souligner la chercheuse pour qui "il n'est jamais trop tard. "On a toute l'infrastructure, toutes les capacités et les compétences pour le faire." 

Plusieurs projets et programmes d'investissement sont ainsi en train de se mettre en place, "le Covid-19 nous a réveillés et ça prend le bon chemin," veut croire Chantal Pichon. Le Conseil de l'innovation a ainsi lancé l'année dernière un Grand Défi Biomédicaments. Un programme visant à identifier les médicaments du futur issus du vivant mais surtout à améliorer les rendements et les coûts de production de ces nouveaux médicaments biologiques. 30 millions d'euros doivent être ainsi consacrés pendant trois ans à la recherche et à la structuration de la filière industrielle en France. Dans ce cadre, Chantal Pichon et son équipe pourraient dès l'automne prochain travailler à la bioproduction d'ARN messager. "L'objectif est de mettre au point un système national de production d'ARN messager thérapeutique" conclut-elle, avec l'espoir que la France rattrape un jour son retard. 

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Intervenants
  • Professeure, coordinatrice de l’équipe “Biologie cellulaire, cibles moléculaires et thérapies innovantes” au Centre de Biophysique Moléculaire du CNRS.
  • Directeur de recherche émérite Inserm au Centre de Biophysique Moléculaire au CNRS.
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